軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。其中含有的藥物可以溶解或分散于基質(zhì)中。用乳劑型基質(zhì)制成的軟膏劑稱乳膏劑。

乳膏劑中的水分一般以結(jié)合水和非結(jié)合水的形式存在，只有非結(jié)合水能被微生物生長、繁殖和孢子萌發(fā)所利用。水分活度反映乳膏劑中微生物新陳代謝可利用水（非結(jié)合水）的量度，通常用水分的飽和蒸氣壓和純水飽和蒸氣壓（相同溫度下）的比值表示，數(shù)值為0～1。

水分活度是食品安全控制和質(zhì)量控制的重要指標(biāo)?！睹绹称飞a(chǎn)過程良好操作規(guī)范》要求，將水分活度作為反映食品安全性的重要指標(biāo)；《危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）體系及其應(yīng)用指南》GB/T19538—2004中規(guī)定，可通過限制水分活度來控制微生物病原體的生長。在藥品中水分活度的應(yīng)用僅體現(xiàn)在《美國藥典（41版）》中收載的《非無菌藥物制劑水分活度測定的應(yīng)用指導(dǎo)原則》中。

采用Aqualab型水分活度儀測定市售乳膏劑的水分活度，以0.25，0.50，0.76，0.92水分活度標(biāo)準(zhǔn)溶液對儀器進(jìn)行多點(diǎn)校準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，AquaLab循環(huán)讀數(shù)，直到水分活度3次連續(xù)讀數(shù)間的差值小于0.0005時(shí)，儀器達(dá)到平衡，并準(zhǔn)確讀數(shù)。每個(gè)樣品重復(fù)測定3次，取平均值。

水分活度在乳膏劑中的應(yīng)用

乳膏劑的水分活度與潛在微生物的生長、繁殖密切相關(guān)，了解其中的水分活度具有以下意義：1）可評估該劑型的潛在污染菌和不可接受微生物，建立該劑型微生物檢測指標(biāo)，降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)；2）通過風(fēng)險(xiǎn)評估減少乳膏劑微生物檢查頻次，提供合理的微生物控制策略；3）優(yōu)化乳膏劑處方，降低水分活度，提高藥品對潛在微生物的自身防腐能力；4）對乳膏劑包裝的密閉系統(tǒng)提出更高的要求，阻止水分進(jìn)入包裝體系。

建立微生物檢測指標(biāo)，合理控制微生物污染

微生物的生長與水分活度密切相關(guān)，不同類型的微生物均有最低水分活度要求，當(dāng)藥品的水分活度低于此臨界值時(shí)，該類型的微生物將無法生長。革蘭陰性菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、沙門菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌的最低水分活度分別為0.97，0.95，0.95，0.95；革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌的最低水分活度為0.86；芽孢桿菌屬蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌的最低水分活度分別為0.95和0.80；真菌白色念珠菌和黑曲霉的最低水分活度分別為0.87和0.77；最耐高滲酵母菌和耐旱真菌的水分活度低于0.60時(shí)無法增殖。

目前共檢測過市售的108批次乳膏劑，其中聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，其余乳膏劑的平均水分活度在0.8353～0.9987之間。適合多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、部分芽孢桿菌屬、霉菌、酵母菌的生長，主要潛在污染菌為革蘭陰性菌。

對于這個(gè)水分活度下的樣品，后續(xù)應(yīng)檢測需氧菌總數(shù)、霉菌及酵母菌總數(shù)；而乳膏劑為外用制劑，故還需檢測金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌條件致病菌。從水分活度指標(biāo)上看，聚維酮碘乳膏不適合任何微生物生長繁殖，但不表示不存在微生物。故水分活度是非無菌制劑微生物控制體系的有力補(bǔ)充，但不能完全代替微生物限度檢查。

提供合理微生物控制策略的有力工具

對于水分活度較低的乳膏劑，由于其不支持孢子萌發(fā)或微生物生長，可通過風(fēng)險(xiǎn)評估來減少微生物限度檢查的頻次，實(shí)施跳批次檢查，甚至可取消微生物常規(guī)檢查。風(fēng)險(xiǎn)評估包括乳膏劑開發(fā)、生產(chǎn)、過程驗(yàn)證、常規(guī)檢查（至少20批次）的微生物歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及證明原材料、制藥用水、生產(chǎn)過程、制劑、包裝體系的微生物控制策略是否具有有效性。

如聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，該生產(chǎn)企業(yè)可對此產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，實(shí)施跳批次檢查，建立符合產(chǎn)品特征的日常微生物控制策略，節(jié)約成本，提高效率。

優(yōu)化處方，提高乳膏劑自身防腐能力

降低乳膏劑水分活度可有效阻止微生物的生長與繁殖。對于已上市乳膏劑水分活度為0.8353～0.9987或處于研發(fā)階段的乳膏劑，可對其水分活度進(jìn)行評估，并優(yōu)化處方，以提高藥品的自身防腐能力。如通過微調(diào)氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的處方量，將藥品中的自由水轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合水，降低乳膏劑的水分活度，從而阻礙乳膏劑中潛在微生物的生長。

建立非無菌制劑中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則

美國藥典通則-微生物學(xué)專家委員會提議修訂美國藥典USP<1112> “水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用”。METER Group, Inc.公司的應(yīng)用科學(xué)家應(yīng)邀對該提案進(jìn)行修改和討論。

目前，2020年版《中國藥典》借鑒了國外藥典的理念，并結(jié)合國情對乳膏劑微生物限度檢查等內(nèi)容作了較大修訂，但仍未建立水分活度測定方法，也未收載水分活度在非無菌制劑中應(yīng)用的相關(guān)指導(dǎo)原則。按照行業(yè)發(fā)展趨勢，制定水分活度在非無菌制劑中應(yīng)用指導(dǎo)原則，完善制藥行業(yè)微生物污染的過程控制和源頭控制已勢在必行。

在水分活度儀上，美國METER Group, Inc.公司占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)者地位。和市面上同類儀器不同的是，美國METER Group, Inc.公司生產(chǎn)的AquaLab水分活度儀采用鏡面冷凝露點(diǎn)法測量藥品的水分活度，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1. 鏡面冷凝露點(diǎn)法是各國藥典方法的測量方法，包括USP<1112>, USP<922>等，可以溯源到國家和標(biāo)準(zhǔn)的方法。

2. 測量準(zhǔn)確性高，可達(dá)±0.003 aw，重復(fù)性可達(dá)±0.001 aw。

3. 測量時(shí)間短，小于5分鐘

4. 無需校準(zhǔn)，長期穩(wěn)定