混合均勻度是藥物制造過程控制的關鍵質量屬性之一，近紅外光譜可用于判斷藥物粉體混合均勻程度，實現(xiàn)生產(chǎn)中粉體混合過程的在線檢測，為制藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展提供支撐。自20世紀90年代，隨著計算機技術的迅速發(fā)展，近紅外光譜在工業(yè)領域中的應用**展開，有關近紅外光譜的研究及應用成為發(fā)展*快、*引人注目的一門**的分析技術。利用近紅外光譜技術分析樣品具有方便、快速、高效、準確和成本較低、不破壞樣品、不消耗化學試劑、不污染環(huán)境等優(yōu)點，因此該技術受到越來越多人的青睞，使近紅外光譜在在線分析領域也得到了很好的應用，如在**、農(nóng)產(chǎn)品領域取得良好的社會效益和經(jīng)濟效益。目前，近紅外光譜技術應用于制藥工業(yè)化生產(chǎn)領域已有報道。

01混合過程在線監(jiān)控技術

NIR光譜技術在制藥混合過程中的應用報道*為**，具有實時快速、不破壞樣品、不污染環(huán)境等特點;光導纖維或無線數(shù)據(jù)傳輸方式的應用可使NIR擴展至遠程分析;另外，過程NIR光譜可提供大量表征過程系統(tǒng)特征或屬性的動態(tài)信息，為生產(chǎn)過程先進控制策略的實施奠定了良好基礎。早在1996年，Hailey等人就已經(jīng)將NIR光纖探頭安裝在“Y型”混合罐旋轉軸位置采集光譜，開發(fā)了基于LabView環(huán)境可自動控制NIR光譜儀的圖像用戶界面，用以在線分析活性成分含量約10%的三元混合體系，結果證明了在線NIR監(jiān)控混合的可行性，并可以有效減少混合均勻度分析時間。近年來，隨著連續(xù)型混合過程在制藥領域的應用，NIR被應用于連續(xù)型混合過程監(jiān)控，如Aditya等人將NIR分析儀置于連續(xù)型混合器末端，研究了對乙酰氨基酚含量為0～15%的混合物的終點監(jiān)控。上述報道多采用單一監(jiān)控位點的分析方式，近年來亦有學者研究采用多個NIR探頭感應器對混合體系進行多點監(jiān)控。

02混合過程終點判斷方法

混合過程終點判斷是混合過程在線分析的重要任務，其實現(xiàn)需要采用適當?shù)幕瘜W計量學方法對過程數(shù)據(jù)進行解析，這些方法可分為定性判斷法和定量判斷法。

第一種是混合過程樣品間比較法，此類方法比較2張或n張連續(xù)光譜間的差異，差異隨時間的變化而變化，當差異低于設定的閾值時，認為樣品混合均勻。但這種方法易受奇異點的影響，導致終點誤判。第二種是與訓練集樣品比較法對于需要建立訓練集來進行終點判斷的方法中，其中一類方法是對不同時間點記錄的光譜信息和標準終點樣本光譜信息進行比較，當差異逐漸減小至接近于零，表明混合狀態(tài)達到穩(wěn)定。此類方法需要收集或制備一定數(shù)量的理想終點樣品。另一類方法通過建立樣品光譜數(shù)據(jù)訓練集，比較新樣品光譜信息和訓練集的差別，來判斷混合狀態(tài)和混合終點。此類方法可以快速有效的判斷混合過程狀態(tài)，具有更高的可靠性和穩(wěn)健性，但方法的建立需要選擇合適數(shù)量和質量的訓練集樣品，預測的準確性依賴所建立的訓練模型，受環(huán)境、批次的影響較大。

這類方法一般借助建立定量模型，實時分析混合過程中活性成分含量的變化，來判斷混合終點。也有文獻報道通過監(jiān)測預測值間的相對標準偏差法和標準值的均方根誤差來監(jiān)控混合狀態(tài)。在近幾年的研究中，偏*小二乘(partialleastsquares，PLS)校正定量模型較多的應用在制藥過程混合監(jiān)控應用中，如建立阿司匹林和乳糖二元混合體系中阿司匹林含量的PLS定量模型，通過NIR多點監(jiān)控技術不間斷分析和觀察樣品空間和時間的濃度變化。除了對混合體系的濃度變化進行監(jiān)控外，也可以通過建立PLS模型，對混合過程中的粉末樣品進行粒度分析和流動性評估。

03混合過程近紅外在線監(jiān)控設備

在線近紅外儀器的性能是否穩(wěn)定可靠對混合過程在線監(jiān)控的可靠性和準確性具有重要的意義。目前，市場上有多個廠家的NIR在線監(jiān)控設備可供選用，如Bruker、ThermoNicolet、ControlDevelopment等。而衡量在線近紅外光譜儀器的重要標準為其光度性能(能量)和光譜性能(波長)以及儀器的穩(wěn)定性，應能滿足使用需求。光柵掃描型NIR光譜儀，通常也稱色散型光譜儀，該類儀器的特點是可全譜掃描，分辨率高，便于維修，其缺點是光柵或反光鏡的機械軸容易磨損，影響波長的長期重現(xiàn)性，抗震性較差，掃描速度慢，此類NIR光譜儀較少用于在線監(jiān)測。傅里葉變換型NIR光譜儀分辨率高，波數(shù)精確度高，掃描速度快，光譜范圍廣，靈敏度高，可對樣品中低含量成分進行分析，但這類儀器的缺點是干涉儀中有移動部件，儀器的在線可靠性受到限制，特別是對儀器的使用和放置環(huán)境有嚴格的要求，但是像Bruker傅里葉變換NIR光譜儀的采用的是RocksolidTM干涉儀，能有效地抗振動并保持光路的準直。

快速、無損、實時在線監(jiān)控技術相對于傳統(tǒng)的粉末混合監(jiān)控技術，可以有效地避免取樣誤差并節(jié)省大量的時間，降低混合過程中取樣分析的勞動強度。不僅能在線實時獲得藥物粉未在混合過程中的含量變化信息，及時判斷粉末混合終點，還能檢測到混合過程中粉末的物理狀態(tài)如水分含量等變化狀態(tài)。在各種混合過程在線監(jiān)控技術中，NIR以其數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可靠性高、適用范圍廣等優(yōu)勢，受到大家的認可和使用。